广东省食品药品监督管理局近日连续公布了两份名单，分别是《广东省食品药品违法违规企业“黑名单”》以及《广东省收回药品GMP证书公告》。有业内人士认为，随着新版《药品经营质量管理规范》（简称新版GSP）以及新版《药品生产质量管理规范》（简称新版GMP）这两大认证最后期限将至，药监部门收紧了监管，药店和药企迎来了史上颇为严峻的考验。 

    今年4万家小药店恐退市

　　根据广东食药监管局公布第二期《广东省食品药品违法违规企业“黑名单”》，共有33家企业或个人上“黑榜”，而其中有23家上“黑名单”的药店均因为一个理由：“未在规定时间内通过《药品经营质量管理规范》认证仍进行药品经营。”  
　　新版GSP自2013年6月1日开始实施以来，按国家食品药品监督管理总局要求，2015年12月31日前，所有药品经营企业无论其《药品经营许可证》和《药品经营质量管理规范认证证书》是否到期，必须达到新版GSP的要求。  
　　上述药店正是在检查中被发现未取得新版GSP认证仍在进行药品经营活动，并被责令停业整顿30日。一旦整顿不过关，就意味着要退出市场。  
　　事实上，中国医药物资协会发布的《2014中国单体药店发展状况蓝皮书》显示，截至2014年年底，单体药店数量已从2013年的274415家，急速下降至19万家左右，下降了40%左右。主要原因还是新版GSP的认证导致这些单体药店选择了加盟连锁或注销。其中5.5万多家弱小的单体药店加入到连锁当中去，2.5万家左右选择注销。该协会预计，2015年单体药店数量还会有很大的下降，可能缩减到15万家左右。这也意味着，今年又可能有4万家单体药店被迫退出市场。  
   
　　监管棒下加速药厂退出  
   
　　与新版GSP认证同时进行的还有针对药品生产的新版GMP认证。按照新版GMP要求，除血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产企业要在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求外，其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求，否则不得继续生产药品。  
　　但要命的是，距离最后期限只剩半年多一点的时间，监管部门也正加紧对药厂执行GMP情况的检查和清理。去年国家食药监管总局共收回了50家药企GMP证书。其中，广东、吉林二省清理的数量就占全国70%。这被业内看做是药监部门前所未有之举。日前，广东省食药监管局公布收回4家药企的药品GMP证书，使得今年第一季度广东被收回药品GMP证书的企业数量增加到7家。而根据全国的数据，今年第一季度就已共收回了21家药企GMP证书。仅仅三个月的时间，收回的数量就已经接近去年的一半。  
　　业内认为，新版GMP认证让不少小药厂选择了退出，而在监管棒下，这种退出还会加速。这一轮新版GMP认证完成之后，淘汰的企业可能会达到上千家。

    医药销售的“八大定律”：滴定定律、聪明定律、丛林定律、二八定律、情商定律、舍得定律、学习定律、小人定律！不管你是做临床、OTC、普药还是代理甚至是其他行业，本质上都是做销售，道理是相通的，个人、企业都有一样！  
   
　　滴定定律  
   
　　很多医药销售人都是医药专业背景出身，即便不是学医学药的貌似高中化学里面也有涉及，基础化学里面有个非常常规的实验叫做“酸碱滴定”，实验中常用甲基橙、酚酞等做酸碱指示剂来判断未知溶液酸碱浓度，当指示剂滴到一定的程度时候溶液就会变成红色或蓝色，显示酸碱已经完全中和了，大概就是这个意思吧。做过这个实验的人都知道，因为你永远都不知道哪一滴会变色，所以你要不停的、慢慢的、有耐心的滴，最终那一滴是变色的一滴，是成功的一滴，但如果没有前面的若干滴，最后哪一滴的颜色就不会出现，也就是说前面的若干滴都是“量”的积累，最终的那一滴才是“质”的飞跃！     
　　为什么做销售是要符合滴定定律的，因为我们在日常的工作中有很多的销售行为：拜访客户、促销、开会等等，每一笔生意的达成都是若干销售行为后的结果，也是一个“量”的积累过程，但若没有前面的活动投入很难产生质变和奇迹，特别是对销售的新手而言尤其如此，因为你才刚刚开始“滴”！销售人员用自己的持续的坚持和努力最终“征服”了客户的故事不胜列举，所以“滴定定律”也叫“勤奋定律”，是一切销售的基础。  
   
　　聪明定律  
   
　　前面说了要勤奋，但那只是基础，光有勤奋还不行，勤奋能保证“不差”，未必一定能做“好”，所以还要动很多的脑筋来捉摸，但这里的聪明不是“小聪明”，是要思考的意思！一个好的销售人员，一定是经常研究怎么摆平客户，市场上有哪些机会，如何搞活动才是高效的，所以很多的企业经常会培训一些销售技能包括经验分享等，实际上一定程度而言就是让你“聪明”的做销售，而不是一天天的“瞎忙活”，要有方法。记得当年做处方药的时候听说过这样一件事，一家外企请医生出国开学术会议顺便旅游（大家都懂的），自然力度很大很受医生欢迎，一家小企业的代表没那么多资源便给出国的大夫都准备了一份国外开会城市的地图，很多医生回来后反映很受用，没花多少钱办了件不错的事，这就是“聪明”的销售。  
   
　　丛林定律  
   
    丛林定律顾名思义就是弱肉强食、适者生存！做销售你只有两种情况，一是业绩发展，二是业绩衰退，很少有不上不下业绩不动的时候，原因很简单，因为市场上不只是你一个人、一个产品（个别临床不可替代产品除外），你不动，你不去打市场、做客户，别人就会抢你的市场、抢你的客户，所以也有人说销售就是逆水行舟、不进则退，一点都不错！所以很多销售管理者只拿业绩来评价销售人员，也不是完全没有道理的，因为结果往往也能反射出过程来。强势的做市场是保证业绩持续前进唯一的路径，无论个人还是企业，最明显的例子，我们看王老吉被广药收回去没多久，大家本以为广药成功的拿回来个重磅级“宝贝”，可以高枕无忧了，可没用多长的时间，加多宝就以不断的销售和市场行为大举进攻市场，结果又是“十罐凉茶七罐加多宝”，当然现在王老吉后来反应过来了也在反扑！这就是丛林一般的市场规则！  

    二八定律  
   
　　二八定律又称作帕累托定律、巴莱特定律、最省力定律等，这是一个做营销和销售极为实用的规律。具体的解释有以下几种，一是80%的时间和精力应该用在20%的客户上，二是80%的产出来自20%的客户，三是80%的资源应该用于20%的客户等等吧，当然不同的产品情况可能会略有不同，比如器械、肿瘤类的大产品客户集中度偏高些，口服心血管、抗生素类的常规产品集中度偏低等等，但意思都一样。曾经作临床产品的时候，管过一个销售代表，他负责某奎诺酮抗生素针剂，年年的任务都超额完成，做的还很轻松，我就让他在团队会上分享怎木做的，他说很简单，领导说了要符合二八原理嘛（会说话、业绩好，后来得到提拔），我把所有的资源都集中投给了普外和泌尿的两个科室，每个科室只培养两个组，事先谈好了，资源都给你们，指标也都分给你们，别的事不管了，这样大概只做了十个医生就Ok了，简单高效！实际上据说罗氏一度号称全国只做400家医院，也是这个原理，集中资源做好核心目标市场，而且罗氏都是大产品，做多了投入很大效果未必好！  
   
　　情商定律  
   
　　情商简称EQ，主要是指人在情绪、情感、意志、耐受挫折等方面的品质，总的来讲，人与人之间的情商并无明显的先天差别，更多与后天的培养息息相关。一个卓越的销售人员一定是一个情商极高的人，也可以说有一定的胸怀和承受能力，用销售人常说的一句话“客户虐我千百遍，我待客户如初恋”，已经把一些销售过程中的琐碎和挫折看开了，所谓的大销售人员那种“会当凌绝顶，一览众山小”的境界，啥都不是事，这样的人往往不仅销售能做好，什么都能做好！记得曾经管过的一个代表，摆平了一个谁都不愿做的称之为“永久性更年期”的女客户，销量直线上升，后来我和他去见那个医生，客户说，我脾气不太好，你们公司这个孩子从来都笑呵呵的一如既往，也不介意，我知道！而且，往往很多初出茅庐比较含蓄腼腆的，后来经过销售的历练都能变得稳如泰山、成熟老练的也都常有发生，这也说明情商也是练出来的（潜台词是销售比较折磨人）！  
   
　　舍得定律  
   
　　舍得定律就是做销售要能还是要有一些付出的，但付出总有回报，有舍才有得嘛！这里的付出既包括精力和情感（注意，不是感情）上的，也包括一些必要的物质投入，市场开发和客户维护总是要有投入的，但这里并不是鼓励大家去赔钱做生意，那是另外一个极端，你还是要考虑实际情况和承受能力，“舍得”是针对“吝色”而言的。有时候产品和业绩是公司的，客户是你的，所以不能太短视，必要的投入还是要有的，一老兄在某国内企业做招商，公司的费用有限，自己甚至把奖金都搭进去做政府事务和医院关系，现在自己是某省份小有名气的代理商。（正确理解，不是鼓励销售人员都自己干）就经验判断，那些比较“大气”的销售人员做的也都还不错，而且得到的可能远大于付出的！  
   
　　学习定律  
   
　　这个销售人要尤其注意，其实销售“高手”应该是个“杂家”，应该十八般武艺样样精通，这样才能天下无敌，不否认很多人销售做得好是因为客户关系好，但关系谁都能做，技术却未必谁都有，应该把销售当成一项技术来看待！特别是在这个变革的时代，社会变化太快，新东西太多，不学习就会落伍，就会跟不上客户的步伐，怎么交流，尤其是做临床和OTC大客户的，客户的文化素质和底蕴本身都很高，你和他对不上话，就只能做些低水平的维护，其实客户对销售人员在内心也都是有个评价和分类的，据说医生心中的代表，哪些是专业学术的、哪些是陪吃陪喝的、哪些是洗澡桑拿的都有对号入座。某老兄前些年带销售队伍的时候，要求销售人员必备的几样技能：演讲、PPT制作和常规的电脑维护（装个系统、杀杀毒之类的），后来销售人员反应很受用，据说比请客吃饭的作用强多了。现在新媒体微博微信之类的发展速度如此之快，很多客户本身就有自媒体，你如果不学学、不会几招怎么混？很多CEO都是销售出身，补充一句，据本人观察，都是善于学习的销售人员出身！  
   
　　“小人”定律  
   
　　前面说的都是正向的，这里说个负向的，就是医药销售人应该引以为戒的，不要做“小人”！所说的“小人”就是那些在团队中自私自利和同事唧唧歪歪，对客户和领导阳奉阴违、假仁假义，对同道水火不容、不择手段等等之类的吧，一般来看这些做人有问题的哥们销售也不可能做好，或者不可能长期做好，前途有限！记得以前听说一做商业分销的家伙，换区域交接市场的时候可能考虑到以后都不会做这个客户了，在促销费用等环节就做了一些手脚，对方经理找其沟通，这哥们一反常态百般无理，后来公司领导出面沟通才解决问题，结果没到一年那个经理碰巧调到了他现在的核心客户单位还升了职，后果可想而知！做销售不能做小人，做人也一样，出来混早晚要还的！ 

    春季是病毒性皮肤病高发的季节。病毒性皮肤病是由病毒感染所致的皮肤黏膜病变。其中麻疹、风疹、幼儿急疹、水痘、手足口病等疾病为春季多发性皮肤病，尤其好发于婴幼儿及青少年。这几种常见的病毒性皮肤病一般都为呼吸道飞沫传播，现分别将各病的病因、临床表现及防治等介绍如下。

    麻疹 
    由麻疹病毒感染引起，主要经飞沫通过呼吸道及眼结膜而传染，全身症状较其他几种严重。＜5岁儿童发病数最高，病后体内产生抗体，再发者较少。潜伏期9～11天，前驱期一般为4天，表现有高热，眼结膜充血、怕光、分泌物增多，鼻流涕，呈黏液脓性，咳嗽，有时出现呕吐、腹泻。
    起病2～3天后，在第二臼齿对面的颊黏膜上，出现早期的特征性Koplik斑，发疹后的第2天开始消退。起病后第4天开始发疹，先出现于耳后、发际、颜面，后迅速蔓延到颈部、上肢、躯干及下肢，玫瑰红色，压之退色，可互相融合，疹间皮肤正常，体温可达41℃，中毒症状加重，颈部淋巴结和肝、脾都可肿大。出疹5～7天后体温下降，全身中毒症状减轻，皮疹按出疹顺序消退，消退后留有棕褐色色素沉着斑，有细小的糠麸状脱屑。
    并发症有支气管肺炎、中耳炎、脑炎、心血管功能不全及结核病变播散等。病程10～14天。
    预防 
    易感儿童可皮下注射麻疹灭活疫苗，对接触者可肌内注射正常人免疫球蛋白。隔离患者至麻疹皮疹消退。
    治疗 
    卧床休息，给予易消化、营养丰富的饮食。保持眼、鼻、口腔及皮肤清洁，可用3%硼酸水或生理盐水洗眼、鼻和口腔。对咳嗽、高热、惊厥等症状，给予对症治疗。为了防止继发细菌感染可短期应用抗生素。

    风疹
    由风疹病毒引起的呼吸道传染病，好发于儿童，亦见于青少年或成人，冬春两季多见，可形成小流行。儿童发病者症状轻微，成人患者则症状较重。早孕妇女感染此病毒后有致流产、死产及胎儿畸型的报告。潜伏期14～28天，平均18天。儿童的前驱症状轻微或无，成人及青少年有发热、头痛、倦怠、咽痛等。
    发疹前1～2天可出现耳后及枕骨下淋巴结肿大，部分可出现口腔黏膜疹，为玫瑰色斑疹或出血点。皮疹从头面部开始渐向颈部、躯干、上肢及下肢发展，为稀疏或密集的粉红色斑疹或斑丘疹，可有轻微痒感。2天后皮疹即开始消退，伴轻微脱屑。病程2～3天。实验室检查有白细胞总数及中性粒细胞数降低，淋巴细胞先下降而后增多。
    预防 
    隔离患者，一般在出疹后隔离5天即可，孕妇接触风疹患者后应在1周内注射胎盘球蛋白或丙种球蛋白2～3次，3ml/次。
    治疗 
    以对症治疗为主，卧床休息，多饮水，食易消化食物，外用炉甘石洗剂，口服清热解毒中药，如板蓝根冲剂等。皮损及全身症状重者可用双黄连注射液，按60mg/(kg/日) 计算，加入葡萄糖液中静滴。

    幼儿急疹
    又称婴儿玫瑰疹，可能由6型人类疱疹病毒（HHV-6）所致。其特点为在发热3～5天后，热度突然下降而出现玫瑰色斑丘疹。多发于＜2岁的幼儿，冬春季节多见。潜伏期10～15天。无前驱症状而突然发生高热，体温可达39～40℃，但患儿一般情况较好。高热3～5天后突然热退而出现皮疹。
    皮疹通常先发于颈部及躯干，再向面部及四肢扩展。一般不发生于黏膜部位，四肢末端及掌跖亦很少见。表现为散在或密集的玫瑰色斑丘疹，直经1～5mm，皮疹历经2天后即可全部消退，不留痕迹。部分患者可有枕后及颈部淋巴结肿大。病程1～2天。发热时白细胞可增高，但出疹后白细胞减少，淋巴细胞增高。
    本病有自限性，预后良好，一般只做支持对症处理，卧床休息，补充水分及营养，高热时给予退热剂或物理降温。

    水痘
    由水痘-带状疱疹病毒感染所引起，经飞沫或直接接触疱液而传染，传染性较强。儿童多发，冬春季节容易造成流行。起病较急，可有发热、全身不适等症状，在发病24小时内出现皮疹，首先发生于躯干，逐渐延及头面部及四肢，呈向心性分布，起初为红色针头大小的斑疹，后迅速变成丘疹，数小时后变成绿豆大小的水疱，周围绕以红晕，常有瘙痒。
    经2～3天干燥结痂，愈后不留疤痕。在发病3～5天内，皮疹陆续分批发生，故同时可见丘疹、水疱、结痂等不同时期的皮疹，病程约2周。成人水痘较小儿重，症状更明显，皮疹数目较多。
    并发症主要是皮肤、黏膜的继发感染，严重者可致败血症等，少见的并发症有水痘性肺炎、脑炎、血小板减少性紫癜等。
    治疗 
    因本病有自限性，治疗主要是加强护理，预防继发感染，并隔离患儿至全部皮疹干燥结痂。发热期要卧床休息，给予易消化的饮食和充足的水分，热度较高者给予退热剂如柴胡；皮肤瘙痒者可口服扑尔敏、赛庚啶等抗组胺药物，亦可外用炉甘石洗剂；还可选用阿昔洛韦、利巴韦林、抗病毒冲剂等药物。

    手足口病
    由肠病毒引起的发生在手掌、足跖及口腔内，以小水疱为主要表现的传染病。主要由柯萨奇A10、A5及埃可病毒所致，在水疱疱液、咽分泌物或粪便中可分离出这些病毒。主要通过飞沫由呼吸道直接传染，也可通过污染的食物、衣服、用具间接感染。好发于＜5岁婴幼儿，尤以1～2岁多见，偶见于成人。
    潜伏期3～5天，夏秋季为主要流行季节。发疹前可有低热、食欲下降等前驱症状。皮疹为口腔、手足、指 (趾) 背或侧缘米粒至豌豆大小斑丘疹，很快变为水疱，圆形或椭圆形，基底绕以红晕，水疱壁薄，伴有疼痛感，口腔黏膜部位的水疱很快破溃成糜烂或浅表溃疡面。
    本病普通病例病程在1周左右，具有自限性，愈后不留瘢痕。对症处理即可，手足皮疹外用炉甘石洗剂，口腔损害可外用锡类散等，必要时口服板蓝根冲剂。 
    重症病例表现：少数病例 (尤其是＜3岁者) 病情进展迅速，在发病1～5天左右出现脑膜炎、脑炎(以脑干脑炎最为凶险)、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。
    神经系统表现：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。
     呼吸系统表现：呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇紫绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。
    循环系统表现：面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指 (趾) 发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。
    重症病例早期识别：具有以下特征，尤其＜3岁的患者，有可能在短期内发展为危重病例，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作。①持续高热不退。②精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力。③呼吸、心率增快。④出冷汗、末梢循环不良。⑤ 高血压。⑥外周血白细胞计数明显增高。⑦高血糖。

    重症病例治疗 
    神经系统受累治疗：①控制颅内高压：限制入量，积极给予甘露醇降颅压治疗，0.5～1.0g/(kg/次)，每4～8小时1次，20～30分钟快速静脉注射。根据病情调整给药间隔时间及剂量，必要时加用呋噻米。
    ②酌情应用糖皮质激素治疗。参考剂量：甲基泼尼松龙1～2mg/(kg 日)；氢化可的松3～5mg/(kg/日)；地塞米松0.2～0.5mg/(kg/日)，病情稳定后，尽早减量或停用。个别病例进展快、病情凶险，可考虑加大剂量，如在2～3天内给予甲基泼尼松龙10～20mg/(kg/日)(单次最大剂量＜1g) 或地塞米松0.5～10 mg/(kg/日)。
    ③酌情应用静脉注射免疫球蛋白，总量2g/kg，分2～5天给予。④其他对症治疗：降温、镇静、止惊。⑤严密观察病情变化，密切监护。
    呼吸、循环衰竭治疗：①保持呼吸道通畅，吸氧。②确保2条静脉通道通畅，监测呼吸、心率、血压和血氧饱和度。③呼吸功能障碍时，及时气管插管，使用正压机械通气，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度80%～100%，PIP 20～30cm H2O，PEEP 4～8cm H2O，f 20～40次/分，潮气量6～8ml/kg左右。根据血气、X线胸片结果随时调整呼吸机参数，适当给予镇静、镇痛治疗。如有肺水肿、肺出血表现，应增加PEEP，不宜进行频繁吸痰等降低呼吸道压力的护理操作。
    ④在维持血压稳定的情况下，限制液体入量 (有条件者根据中心静脉压、心功能、有创动脉压监测调整液量)。⑤头肩抬高15～30°，保持中立位；留置胃管、导尿管。⑥药物应用：根据血压、循环的变化可选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物；酌情应用利尿药物治疗。⑦保护重要脏器功能，维持内环境的稳定。⑧监测血糖变化，严重高血糖时可应用胰岛素。⑨抑制胃酸分泌：可应用胃黏膜保护剂及抑酸剂等。⑩继发感染时给予抗生素治疗。 
    恢复期治疗：①促进各脏器功能恢复；②功能康复治疗；③中西医结合治疗。

    小结
    因这几种常见病毒性皮肤病均有一定的传染性，儿童及青少年如有发热、皮疹等情况一定要及时就诊治疗，以防止在儿童之间传染流行。

    6天新生儿，男性，双侧先天性白内障、巨颅畸形、嗜中性白血球减少症，39周足月剖腹产，其母孕1产0，孕期平稳，因子宫肌瘤行剖腹产。1分钟和5分钟阿普加评分分别为7分、8分，查体发现头围大，为评估巨颅及脑室扩张行颅脑超声，结果阴性。在新生儿期发现其双侧白内障，血常规发现其嗜中性白血球减少，腹部超声检查阴性。 
    神经系统检查发现该病人中度肌张力减低、深部腱反射缺失，因此结合其白内障怀疑由过氧化物酶或溶酶体病导致的中枢及外周神经系统功能紊乱。实验室检查包括长链脂肪酸、植烷酸、哌啶酸、溶酶体和肌酸激酶没有阳性发现，肌电图显示正常的运动反射，尿检发现蛋白阳性。 
    结合病人肌张力减退、白内障、蛋白尿的临床表现，开始怀疑是否为Lowe综合征（眼-脑-肾综合征，OCRL），对其进行眼-脑-肾综合征蛋白基因检测，结果阳性，因此确诊眼-脑-肾综合征。 
    在随后的12个月中，该病人神经系统有所发育，但蛋白尿持续阳性。超声检查随访发现肾钙质沉着。颅脑MR发现OCRL的特征性表现，T2WI显示脑室旁白质内多发扩大的血管周围间隙（图 1），FLAIR显示上述病灶向周围延伸、皮层下脑白质体积减少，在疾病早期较为典型。

 

图 1 MR T2WI 轴位（A）、冠状位（B）示双侧侧脑室旁白质内多发扩大的血管周围间隙 

    Lowe综合征（或OCRL）是一种X染色体连锁隐性疾病，该病较罕见，发病率约1/500000，1952年首次提出，致病基因位于Xq26.1，病因为OCRL蛋白编码时发生基因突变。所有种族都有OCRL基因，但在高加索及亚洲人群中更显著。虽然有OCRL女性发病的报道，但患病人群主要集中于男性。 
    OCRL的临床表现主要为先天性白内障、肌张力减退、认知障碍，早期即出现肾脏方面的并发症。出生时即可发现白内障，运动发育迟缓直到停滞，发病早期肌张力减退常导致呼吸系统疾病。几乎所有病例都有智力落后，也常出现强迫行为。肾脏疾病的特点是肾小管中毒，许多孩子出生时无症状，但是，水和盐的代谢问题导致发育迟缓，大部分病人后期发展成慢性肾衰竭。 
    神经系统影像学检查无特异性表现，包括髓鞘发育迟缓、血管周围间隙扩大、T2WI上脑室周围白质内多发小囊性病变，T2WI上可见虎斑样融合成片的低信号。关于肾脏表现文献报道较少，超声发现肾锥体回声较高。 
    应用MR波谱发现OCRL患者在3.56ppm出波峰升高，可能与肌醇水平升高有关，表明神经胶质细胞过多。胆碱峰及N-乙酰天门冬氨酸峰正常，同样说明神经胶质细胞过多，因为髓鞘脱失常导致胆碱增高、N-乙酰天门冬氨酸减低。但是，脱髓鞘活动期没有典型表现。 
    OCRL患者眼部症状的治疗包括白内障摘除术及青光眼的控制。为了避免弱视，应及早进行白内障摘除术，早期佩戴眼镜或隐性眼镜可改善视力。早期的康复治疗有助于改善肌张力减退及其并发症。肾小管酸中毒需要早期发现、早期使用碱性物质干预，如小苏打。 
    癫痫需要使用抗癫痫药对症处理，青春期的行为问题较难处理，需要心理咨询及精神病科干预。氯米帕明、帕罗西汀、利培酮等药物可能对这些行为问题有效。这类患者的寿命常不超过40岁。 
    对于该类患者MR上T2WI表现，鉴别诊断有阿尔兹默病、海绵性脑白质变性、异染性脑白质营养不良、X-染色体连锁的肾上腺脑白质营养不良等。肾脏病变表现的鉴别诊断有甲状旁腺机能亢进、髓质海绵肾、镰状细胞性贫血等。 
    鉴于Lowe综合征表现的非特异性，需结合临床表现、实验室检查、神经影像学检查、肾脏超声检查作出诊断。

    伴有胰岛素抵抗和脂肪代谢障碍的糖尿病患者每日所需胰岛素剂量会明显增加。然而，注射液体积和实际胰岛素注射剂量都可能会影响胰岛素的吸收而致吸收迟缓。 
    对于血糖控制欠佳的糖尿病患者，可使用胰岛素泵持续皮下注射胰岛素U-500（每毫升含500单位胰岛素）控制血糖，但胰岛素泵昂贵的价格限制了其应用。 
    美国肯塔基大学的Kennedy博士和Tannock博士于本月在AACE Clinical Case Report杂志上报告了一例应用一次性胰岛素连续给药装置对重度糖尿病患者进行持续皮下注射U-500胰岛素而帮助控制血糖的病例。

    病例回顾
    1. 病史 
    女性患者，58岁。既往高甘油三酯血症合并严重的冠状动脉疾病以及反复发作的胰腺炎，2型糖尿病合并长期存在的胰岛素抵抗，现用U-500控制血糖。 
    实验室检查已排除皮质醇增多症、未使用抗逆转录病毒药物以及其他原因引起的脂肪代谢紊乱和胰岛素抵抗。 
    2. 治疗方案 
    病人由于未获得使用胰岛素泵的医疗保险而只能每日多次胰岛素皮下注射。 
    使用该给药方案，患者每周至少3次有症状的低血糖发作，当时未检测血糖也未就诊。 
    其血糖控制方案为：二甲双胍（850mg 一日两次）、25单位胰岛素U-500（相当于U-100胰岛素125U）每日三次（餐前皮下注射）、甘精胰岛素40U睡前皮下注射（由于经常性夜间低血糖发作导致空腹血糖增高，增加晚餐前胰岛素剂量无法纠正）。
    因此，病人每日胰岛素总剂量为415U。 
    高甘油三酯血症的治疗方案为：omega-3脂肪酸酯（2g 一日两次）、依折麦布（10mg 一日一次）、复方烟酸缓释片（1,000mg 一日一次）、瑞舒伐他汀（40mg 一日一次）。 
    3. 体格及实验室检查 
    体重指数34.31kg/m2、左侧脚趾远端精细触觉轻度减退。 
    一年以来，尽管使用大剂量胰岛素控制血糖，HbA1c还是由原来的7.7%升高到了9.3%。 
    静脉血糖监测表现出较大的波动性，波动范围在170到450mg/dL之间。实验室检查除了甘油三酯（309mg/dL)）和肌酐（1.2mg/dL）升高外，其余指标均在正常范围内。 
    4. 改良治疗方案 
    由于血糖浓度波动范围较大加之控制状况较差，且没有保险可以允许使用胰岛素泵，给病人推荐并使用了一次性胰岛素连续给药装置。 
    由经过认证的糖尿病专家进行设备使用的培训：包括胰岛素针剂的安装、设备的使用以及进餐时胰岛素的调节等。 
    最开始的胰岛素使用剂量为24小时基础胰岛素U-500 40单位 (200U胰岛素) 持续皮下注射、三餐前加用12单位U-500（60U胰岛素）、睡前甘精胰岛素40单位，该胰岛素使用剂量与原来多次胰岛素皮下注射方案剂量保持一致。 
    5. 改良方案的疗效 
    病人空腹高血糖水平以及血糖稳定性明显改善，一周后停用甘精胰岛素。在接下来的3个月，患者的基础胰岛素剂量减少到20单位U-500（100U胰岛素）、10到12单位U-500（50-60U胰岛素）三餐前注射。到此时，患者胰岛素用量由原来的415U/d降到280U/d。 
    经过三个月，患者HbA1c降到6.8%。患者自诉有症状的低血糖发作频率已经少于每周一次，静脉血糖监测无低血糖发作。 
    尽管血糖控制良好，但血甘油三酯仍维持在较高水平（425mg/dL）。在使用该方案治疗12个月后，患者体重增加7磅    （3.178kg），但在过去的十年里她的体重一直维持此波动范围。 
    由于该胰岛素注射仪器的使用方便简单，患者对这个治疗方案非常满意。主诉疲乏明显缓解，并且随着血糖浓度的下降短期记忆力明显提高。患者继续该治疗方案。在随访的12个月内，糖化血红蛋白的几次情况为7.8%、7.6%和6.6%。

    病例启示 
    在该患者血糖管理过程中，通过多次调整胰岛素剂量试图控制血糖，但却因此导致胰岛素使用过于复杂以及血糖水平控制较差。面对这样的情况，解决方法之一就是使用简化的一次性连续胰岛素输注装置。 
    在使用一次性胰岛素给药装置初期，患者明显感觉低血糖发作明显减少。在治疗3个月后，胰岛素总量明显减少（尽管血脂未明显改善，这可能与使用多种调脂药使患者依从性较差有关）。 
    从该病例不难看出，一次性胰岛素连续给药装置或许是严重胰岛素抵抗患者有效控糖的一个好方案。

    最近，来自瑞士苏黎世大学的Robert教授在2015年1月的JAMA杂志发表综述，详细介绍了近年旅行者腹泻的风险因素、病因以及防治手段的相关研究进展。 

    概念与流行病学  
    旅行者腹泻常发生于高收入国家去往中低收入国家旅行的人群中，其定义为旅行者到达目的地后每24h内出现3次及3次以上未成形大便且伴至少一种其他症状（如腹部绞痛、里急后重、恶心、呕吐、发热或大便紧迫感等）。

 

图1 旅行者腹泻在全世界不同国家的发病率（1996-2008），颜色越深，发病率越高。

    发病率与旅行目的地国家的收入水平成反比。20年来，旅行者腹泻的发病率已从65%降至10%-40%。区域分布如图1所示。 

    危险因素  
    1、环境因素  
    街边小摊上食物污染的风险很高，而在高级社交场合中食物常暴露于温暖环境，也容易诱发旅行者腹泻。  
    海滩度假和航海旅游时胃肠不适的发生率比陆地旅游低，但乘客和船员在航海旅游中更易出现难以控制的诺沃克病毒大爆发。旅行者腹泻的发生具有季节性，其冬季发生率较低。  
    2、宿主因素  
    年轻旅游者更易患旅游者腹泻，无性别差异，其中婴幼儿患者的病情更严重且需要住院治疗。居住在旅行者腹泻高发区及暴露于ETEC可使旅行者产生部分免疫。但服用免疫抑制药物并不能改变发病情况。  

    临床表现和病程  
    当病原侵入肠粘膜后，患者将出现血便或发热等系统性症状，此时旅行者腹泻进展为痢疾。未经治疗的旅行者腹泻平均病程为4-5天，但其中只有3%的病例会在一天内出现10次以上未成形大便。12%-46%的旅行者腹泻患者可出现短期的功能丧失，但平均持续时间小于1天。  
    旅行者腹泻的长期并发症主要为：感染后肠易激综合征（PI-IBS）不同于肠易激综合征（IBS）的慢性胃肠道症状（持续性或慢性腹泻）。PI-IBS发生的相关因素主要包括：腹泻的严重程度、发作次数、旅行前是否发生腹泻、旅行前是否发生不良生活事件，以及致病原是否为产不耐热毒素的大肠杆菌（ETEC）。反应性关节炎及格林巴利综合征可能与旅行者腹泻相关。  

    病因学/微生物学  
    旅行者腹泻是因摄入污染食物或饮料导致的，50%到90%的患者检查中可确定致病原。肠道细菌导致了大部分旅行者腹泻的产生，但其导致的成人地方性腹泻的比例不到15%。侵袭性细菌病原（志贺菌属、沙门菌及弯曲杆菌等）与寄生虫常可导致迁延性腹泻。  
    在发展中国家或地区中，旅行者腹泻的致病原按重要性的降序排列依次为：ETEC、肠道侵袭性大肠杆菌、弥散粘附性大肠杆菌、诺沃克病毒、轮状病毒、沙门氏菌、空肠弯曲杆菌、志贺氏菌属、产气单胞菌属、类志贺邻单胞菌、肠毒素脆弱类杆菌及霍乱弧菌属。  
    寄生虫（十二指肠贾第虫、隐孢子虫属、痢疾阿米巴及微孢子虫属等）也可作为旅游者腹泻的致病原，但存在地区差异。弓形虫属在旅行者腹泻发病中起到越来越重要的作用，且常同时存在混合感染。  
    ETEC是很多地区旅行者腹泻发生的最常见致病原，但在东南亚地区却并非如此（该地区常见病原弯曲杆菌和气单胞菌属）。不明原因的腹泻病例的致病原可能是细菌、病毒或寄生虫。  

    旅行者腹泻的预防  
    1、饮食预防  
    避免进食污染食物和饮料的建议通常包括：“煮沸，煮熟，剥皮或不去管它”，虽然其看似合理，但事实上并未减少旅行者腹泻的发病率。100℃的环境可以杀死肠道病原，且很多食物只要煮到60℃就足够安全，但食物常不能达到可杀灭病原体的足够温度。  
    食物常处于温暖的外界环境中，该环境未必总能隔绝外界病原体侵袭。在旅行中大多数旅游者会食用被细菌污染的自助沙拉或者饮用加入冰块的带菌饮料。  
    2、药物预防  
    某些抗生素和非抗生素药物可用于旅行者腹泻的预防。水杨酸亚铋能为旅行者腹泻患者提供适度保护作用，旅行时每天服用四次可将旅行者腹泻的发生率减少65%，其不良反应主要为服用后舌体及大便变黑。  
    水杨酸亚铋包含水杨酸盐，应避免在采取抗凝治疗或长期使用水杨酸药物的患者身上使用，其毒性反应很少见，但长期使用或AIDS患者使用时，代谢产生的难溶性铋混合物可导致脑病。  
    利福昔明是不易吸收的肠选择性抗生素。研究表明利福昔明可显著减少非侵袭性旅行者腹泻的发生，且利福昔明对将近半数目的地为南亚和东南亚的旅行者有效。  
    抗生素的系统性预防性应用可将旅行者的发病减少90%以上，常用药物为氟喹诺酮。但抗生素的预防应用仍存在争议，反对者主要担忧其不良反应以及耐药性的产生。因此，只建议小部分的旅行者使用系统性抗生素进行化学预防，且使用时间不超过2-3周。  
    抗生素的化学预防适用于易出现腹泻并发症的旅行者，这些旅行者包括：不耐受脱水的旅行者（有中风史或短暂性脑缺血发作史、胰岛素依赖性糖尿病或慢性肾衰的患者）、易发生复杂性腹泻的旅行者（炎症性肠病和AIDS患者者）以及行回肠造口术和结肠造口术的患者。肩负工作任务的短程旅行者也可以考虑使用化学预防措施。  
    迄今为止，尚无疫苗可为旅行者腹泻患者提供满意的保护作用，霍乱疫苗作为唯一的选择，对产不耐热毒素ETEC仅具有限的交叉保护作用。计划去往霍乱疫区的旅行者可考虑使用。  

    旅行者腹泻的治疗  
    旅行者腹泻发作的治疗遵循标准指南：避免脱水、缓和腹泻、缓和腹部绞痛及恶心等症状。应在旅行者中普及旅行者腹泻的典型症状表现，并应该提醒旅行者保持摄水量及告知腹泻的处理方法。  
    婴幼儿、老年人和慢性病患者可以使用口服补液溶液来防治脱水，健康年长儿童和成人可以通过加糖的茶水，汤汁以及在饮食中逐渐增加常规食物来维持水分。  
    有证据表明自我治疗在旅行者腹泻的治疗中是有效的。当症状轻微时（24小时中出现1-3次稀便伴或不伴轻度的肠道症状且活动未受影响），使用非抗生素药物（如水杨酸亚铋或抗动力药物洛哌丁胺）常常有效。  
    当旅行者不能适应频繁的肠道运动时，洛哌丁胺可以迅速地减少稀便的数量。水杨酸亚铋能有效地控制恶心症状，但相对于洛哌丁胺在减少腹泻的症状方面则需要更长的时间。洛哌丁胺不能用于小于2岁的患者，且当旅行者腹泻患者体温高于38.5 ℃或出现血便时不能只单独使用洛哌丁胺而不联用抗生素。  
    对于严重的恶心和呕吐，5-羟色胺拮抗剂昂丹司琼可用于儿童患者，抗组胺药物异丙嗪可用于青年和成年人。昂丹司琼和异丙嗪适用于长旅程的旅行者或不易获得治疗的航海旅行者，洛哌丁胺常用于出现恶心症状的旅行者中，益生菌可能对急性儿童腹泻有治疗作用。  
    抗生素可使中重度患者病程缩短一天半左右，抗生素的选择取决于旅行者所在的地理位置。在多数旅游目的地常选用氟喹诺酮类药物（环丙沙星或左氧氟沙星），但在常见致病原为弯曲杆菌属的地区（如南亚和东南亚）常选用阿奇霉素，同时需要注意评估弯曲杆菌属对大环内脂类药物的敏感性以确保持续的药物敏感性。  
    一般而言，使用抗生素单药治疗或治疗3天可治愈疾病。阿奇霉素尽管在大多患者中耐受性好且可用于孕妇及儿童，但在成人中应用时可出现短期的恶心。与此同时，阿奇霉素可能诱发突发心血管事件，故应谨慎用于冠心病旅行者。  
    在治疗非侵袭性肠道细菌感染时利福昔明不劣于氟喹诺酮，但在治疗侵袭性细菌感染伴发热以及怀疑志贺氏菌、弯曲杆菌或侵袭性沙门菌感染时，由于上述细菌可能对利福昔明存在耐药性，故不能使用利福昔明治疗。  
    当需要迅速缓解症状时，可以联合使用洛哌丁胺和抗生素。抗寄生虫药物常不包含于旅行者的旅行套装中，只有当远距离的长期旅行时才考虑使用。  

    旅行者腹泻患者在返程后的评估  
    1、简单腹泻  
    很多患者返程后腹泻症状缓解，常不寻求或不需要治疗。返程后因疾病严重而寻求治疗的大多数旅行者中，细菌性病原是最常见致病原，常在没有进行粪便检查的时候就进行抗菌治疗。不伴发热或未发展为痢疾的成人旅行者腹泻可以使用利福昔明（200mg，tid；3天）；环丙沙星（750mg，Qd；1-3天）；阿奇霉素（500mg，Qd；3天）或阿奇霉素（一次使用1000mg）。  
    2、旅行者腹泻并发发热或血便  
    返程患者需行实验室检查的适应证为：体温超过101.3℉、痢疾、伴任何程度脱水的霍乱样腹泻、或持续性腹泻（≥14天）。发热可能是由志贺氏菌、沙门氏菌、弯曲杆菌、耶尔森菌属或诺沃克病毒感染所致。旅行者腹泻患者伴发热或血便时，需要做血培养。  
    旅行者出现系统毒性症状及发热时，需要考虑菌血症所致的伤寒，也要做血培养和大便培养。实验室检查寻找常规病原体及V型霍乱弧菌未果后，需要怀疑O1群霍乱弧菌和侵袭性细菌病原体感染且进行粪便培养。当患者自行服用氟喹诺酮药物无效及出现持续性腹泻时，需要考虑艰难梭状芽孢杆菌相关的腹泻，也需要考虑STEC相关的肠道疾病。  
    3、以持续性或难治性腹泻为特点的复杂旅行者腹泻  
    持续性腹泻定义为腹泻持续超过14天，将近2%的旅行者腹泻病例中会出现。难治性腹泻定义为旅行者腹泻对于抗菌药无应答或在显著的临床应答后复发，常为抗菌素耐药的细菌和寄生虫（贾第鞭毛虫或隐孢子虫属）感染所致。  
    难治性腹泻发生后，应收集粪便样本并检查是否存在沙门氏菌、志贺氏菌或弯曲杆菌，同时也应使用显微镜检查或酶免疫技术对寄生虫进行检测。持续性腹泻的治疗取决于肠道致病原的确定以及抗菌素药敏试验。在某些情况下，需要更广泛的胃肠道评估以排除结肠癌或克罗恩病。

    2014年神经系统感染领域取得了诸多重要进展，包括抗菌治疗、病原体检测、致病机制（病毒和朊病毒）理解以及在资源有限的环境下开发和实施预防性项目。 

    机会性感染治疗时机 
    对于AIDS相关的机会性感染患者，何时开始联合抗逆转录病毒治疗（CART）是一个复杂问题，而其中一项研究解决了这一问题。临床决策的制定必须权衡对于显著免疫抑制患者延迟治疗的风险，以及CART联合治疗机会性感染的风险（包括潜在的药物相互作用以及免疫重建综合征发生风险）。 
    尽管既往研究显示在非中枢神经系统（CNS）机会性感染患者中早期给予抗逆转录病毒药物治疗可能具有潜在获益，但已有的数据表明对于CNS机会性感染患者需要区分对待。在乌干达和南非进行的COAT研究中，Boulware教授及其同事的研究可能为阐述隐球菌脑膜炎患者何时开始CART治疗提供了证据。 
    在经过7-11天抗真菌治疗后，177例未经CART治疗的患者被随机分配接受早期（随机化≤48h启动）CART治疗或延迟CART治疗（随机化4周后启动）。结果显示与延迟CART治疗组患者相比，早期CART组患者26周后死亡率（该研究的主要终点事件）显著增加；尽管次要终点事件（包括46周生存率、隐球菌脑膜炎复发、重建综合征等）在两组之间无显著差异。 
    令人惊讶的是，两组患者间免疫重建综合征发生例数并没有显著差异。这些研究结果提示，在CNS机会性感染患者中CART治疗的合适时机可能不同于非CNS机会性感染者。 

    那他珠单抗与进行性多灶性白质脑病 
    为何与其他免疫抑制剂或免疫调节性药物相比，采用那他珠单抗（针对α4整合素的抗体）治疗多发性硬化患者导致进行性多灶性白质脑病（PML）的发生率增加？有一种假设认为发生PML可能与那他珠单抗可促进某些骨髓内单核细胞进入外周血的能力相关。 
    为解决这一问题，Frohman教授及其同事观察了在循环单核细胞中导致PML的病原体JC病毒的情况。研究者纳入了接受那他珠单抗治疗24个月的多发性硬化患者，采用高敏感性PCR分析方法对来自这些患者的外周血样本细胞进行JC病毒基因组检测。 
    研究发现，在不同时间31%的患者其CD34阳性细胞中可检测到JC病毒DNA，24%的患者在CD19阳性细胞中可检测到JC病毒DNA。JC病毒整体复制数量很低，但在治疗期间有上升趋势，CD34阳性细胞中含量高于CD19阳性细胞。重要的是，61%JC病毒血清学检测阴性的患者在研究期间的某个时间点可检测到细胞相关的JC病毒。 
    总体来看，这些研究结果提示，骨髓来源的CD34阳性细胞可能具有JC病毒潜伏感染，那他珠单抗治疗期间，这些细胞动员进入外周血内，这为病毒进入CNS以及随后发生PML提供了可能机制。

    诊断克雅氏病新方法 
    尽管结合临床和临床旁检查结果，能够诊断可能的或很可能的克雅氏病（CJD）；然而，明确诊断仍需依赖脑组织神经病理学检查，或免疫化学检查以证实朊病毒蛋白的存在。因此，临床急需一种无创性、特异性检测朊病毒的诊断学方法对CJD患者进行明确诊断。 
    2014年在这一领域有两项研究取得了重要进展，这两项研究采用的检测方法都是依赖 - 异常折叠朊蛋白（PrPSc）能够诱导正常朊蛋白(PrPc)发生构象改变，进而导致错误折叠蛋白增加这一理论。 
    其中一项研究结果显示PrPSc在变异型CJD患者外周组织中广泛存在，在散发性和遗传性患者中表达受限；基于这些证据，Moda教授及其同事采用一种蛋白质错误折叠循环放大（PMCA）方法来分析检测变异型CJD患者尿液中的PrPSc。研究者发现，在14例变异型CJD患者中，13例患者（93%）尿液中存在少量的PrPSc；而在70多例散发性或遗传性CJD患者、150例神经系统疾病患者和健康对照者中均没有发现这种蛋白质。 
    第二项研究主要关注散发性CJD的诊断。由于在嗅觉上皮组织中已经发现PrPSc的存在，Orru教授及其同事进一步研究了采用实时震动诱导转化（RT-QuIC；目前少数中心已用于进行脑脊液检测的技术）方法是否能检测鼻拭子中的PrPSC。研究结果发现，31例散发性CJD患者中30例（97%）检测结果呈阳性，而43例对照者检测结果呈阴性。 
    重要的是鼻拭子检测的敏感性高于脑脊液，该测试至少与传统诊断采用的CSF14-3-3蛋白以及tau蛋白检测一样有效。尽管需要更大规模的研究来全面评估这些方法，但是上述研究为变异型和散发性CJD的特异性和敏感性诊断带来了很大希望。 

    脑膜炎疫苗 
    在撒哈拉沙漠地区以及撒哈拉以南的非洲，由奈瑟氏菌导致的脑膜炎仍在流行肆虐，尽管这种细菌在发达国家已经近乎绝灭。2010年，Faso教授通过脑膜炎疫苗项目（MVP）开发了一种针对N型脑膜炎血清A型细菌的多糖-破伤风类毒素结合疫苗（PsA-TT），显著降低了携带者比例和脑膜炎发生率。 
    尽管上述研究结果令人鼓舞，但是有些研究者认为发病率的降低可能是由于在疫苗使用之前血清A型疾病发生率下降所致。目前，Daugla教授及其同事在乍得（非洲国名）开展的一项流行病学研究，为PsA-TT的疗效提供了强有力的证据。 
    2011年在乍得三个地区的疫苗运动中，大约有180万1-29岁人群接受了一次PsA-TT疫苗治疗。与未接种疫苗的地区人群相比，接种疫苗地区人群在2012年脑膜炎流行季节，脑膜炎细菌携带者的比例显著下降，大约降低了94%。该研究结果证实了PsA-TT的疗效，也显示了诸如MPV这样的机构致力于解决全球重大健康问题的决心。