一，药品生产工艺核查所处的时代背景。
　　人的一生当然要靠“自我奋斗”，当然也要考虑到历史的进程。与万历十五年是大明王朝崩溃前的一个不为人注意的历史缩影片段不同2015年是中国制药史上令无数制药人震撼的一年。

　　然而，就我目前，所接触到的药企人员，制药论坛中部分从事质量管理的人员来看，很多人震撼/忧虑/恐惧，甚至习惯性的讥??笑。他们没有意识到2015年年这一年发生的事真正意味着什么，同样也对2016年年发生的事无所适从。

　　2015年，FDA基于数据完整性（可靠性）对国内某知名药企开出进口禁令，临床试验数据真实性核查实质性的落地，几乎大型知名的药企和试验机构都牵连其中，仿制药质量与疗效一致性评价相关文件的渐进式出台。2016年进入年上半年，仿制药一致性评价的文件大部分出台，已初步能够指导实操工作，下半年，各大门派纷纷出手，仿制药一致性评价的培训会遍地开花。而这一路上，真真假假的消息从未间断。药品生产工艺核查核对就是在这样的传闻中露出了水面，药圈一片哗然。

　　从时间节点上看2015年是2010年版的GMP规范实施以来的第一个完整的五年。在中国短暂的制药历史大致可分为三个阶段，第一阶段是但求有药可用，粗暴划分至2010年，第二阶段则是严格规范生产，生产控制，2010年新版GMP修订实施，契合药品质量是生产出来的理念，第三阶段则是以2015年年为分水岭，仿制药质量与疗效一致性评价，临床数据真实性核查核对，契合QBD药品质量是设计出来的理念。这也是国外制药历史发展的大致过程，我们国家慢了很多，但是功课依然要做。这就是历史发展的进程。一切看起来偶然，实则必然。
 
　　如果说令人意外的话，可能大家都没想到这一天来的这么快，这么急，这么猛。也许从毕姥爷入主总局那天，就已经加快了发展的进程，毕竟我们已落后了太多。
 
　　因此，既然是历史的进程，无论是哪个人的力量都是无法阻挡的。请不要逆势而为，也请不要怀疑，国家政府推动药品安全的决心。
 
　　如果在梳理过这些内容后，我很难想象一个药企质量管理人员会说出，国家局这是逼着药企造假这样的话，也许在过去，因为国情，检查员和监管队伍自身的素质和认知，监管的尺度，检查的深度等等因素，企业侥过得还不错。但我想没有哪一家已通过检查认证的企业敢自信说，再查一次，我也能通过。在10版GMP实施第一个完整的五年后，仍然是过去的心态，过去的认知，抱着这样的侥幸，不顺从历史的进程，我想这样的企业离淘汰也差不多了。
 
　　而在以后，我也相信药品的质量标准，法规的尺度，审评的把握，检查的标准，也会是一个全球化过程，趋于一致。

　　如果没有GMP，没有药事法规，药企的质量体系那一套工作要不要做？毫无疑问，答案是肯定的。因为这是基于科学建立的体系。
 
　　讲了这么多，无非是想提醒各位制药人不忘初心，要讲生产工艺核查核对，就不能不忽视大背景。
 
二，药品生产工艺核查背后的原因。
　　这也是我个人的揣测。药品生产工艺核查的出台和临床数据真实性核查是密不可分的。共同的一点就是审批慢，导致积压严重。因为审批慢，所以有部分企业胆大的就先变更生产工艺，再去慢慢报补充申请，甚至就不报了。出于药品质量提高，出于经济利益，出于环保安全要求，出于设备的更替，五年，十年里，要做到一成不变，不大可能。但由于法规对于变更分级的规定简单粗暴，虽然有一级变更，二级变更，三级变更的区分，但指导性和操做性跟不上企业发展的实际情况，单纯从字面上的理解是，很多看起来切实的变更风险很小，但也是在三级变更里。

　　举几个例子，环保要求，原先热风循环烘箱改成真空干燥烘箱，原先80℃，8小时干燥时间，现在变为60℃，5小时干燥时间了，如果注册工艺中企业将这些变更都报进去了，那就是是不是可以理解了工艺参数变了。
 
　　原先反应过程中，有调酸碱步骤，没有中间体，现在还是一样的操作，只是出于除杂考虑，先成钠盐或者盐酸盐，过滤离心分离出来，再投入下一步再调PH融回去，不涉及任何溶剂和新的物料的引进，也不涉及机理的改变。这妥妥的要按补充申请报吧。我个人也是支持的。但是如果这是一个没有特殊要求的品种风险可能。并不大。有的企业可能就先变了，补充申请后报。
 
　　再比如十年原先质量标准里对颗粒度，堆密度没要求，现在客户有这样的要求了，可能对药物的溶出度施放等方面更好。但是原先注册标准里没有这一块，那么这种气流粉碎，如何界定，怎么报，尤其对某些特殊的要求（比如热敏）有影响。
 
　　但总的来说，即使要??变，药品生产工艺也是往好的方向变更，提高药品质量和提高经济效益，当然也不排除某些黑心企业片面追逐利益，比如银杏叶事件。
 
　　法规的模糊性，也是由于物质的特性不同，不可能全部纳入其中。因此，法规必然是滞后的。但我觉得企业不应该只是抱怨法规束缚手脚，而是应该更多的去推动法规的修正，使之更具科学，更合理，更具有指导意义。
 
　　而之所以很多酿成今天这种局面：出发点是好的，走着走着就散了我想各方均有原因，一个是顶层设计做得不够好，参考欧美做法，但没有“彻底”考虑到实际会牵扯到复杂的实际情况，实际操作性差点，当然也很难面面俱到，所以很多工作实际还是结合实际情况探索性地在进行，变革会一直都在（这很可能给人的感觉就是朝令夕改），另一个是作为药企的参与度不够，我认可大部分是事物都是检查和平衡下最后呈现的，妥协也好，权衡也好，这样的拉扯变化会随着社会需求不断变化而变化。制药业也一样，我个人的接触来看，企业的参与度严重不够。一直强调落实企业主体责任，其实绝大部分人都认为是药监部门说的是出了事后的追责，药监部门里的人也这么认为。其实，这只是一部分，企业是主体，责任的主体，也是利益的主体，因此作为企业来说，他应该有动力推动，但是这主体和它的地位它的话语权严重不匹配。很多工作，应该由企业发起倒逼，但现在恰恰相反，由顶层设计，企业抱怨，然后上面改，下面继续怨声载道。之所以企业没有足够的动力去参与，我想一个还是由于企业自身实力不够大，涉及的利益不够大，只要利益足够大，还有一个是企业自身这方面意识淡薄。
 
　　这里我推荐一本书，“天堂在上美国在这儿”，看看人家老美是怎么一步步推动法制进步，发展到现在的。我也有一个小小的心愿，有一天我能具备足够的知识储备和阅历，在五年后或者十年后，能够写一写制药行业发展的故事。
 
　　还有一点是，按照现在的情况，企业批准注册的工艺，只有国家局和企业自己清楚。中间省局和地方监管部门，甚至提供给GMP认证的工艺，都不见得是真正的注册工艺。而在国家局公布的飞行检查公告里，我们也看到提及企业改变生产生产工艺这一点，我想这也是药品生产工艺核查出台的很重要的一点。
 
三，药品生产工艺核查的落地时间和几点建议意见。
　　我个人认为，药品生产工艺核查在2016年年底前落地的可能性不大，较大可能在17年上半年前出台　　　　我之所以作出这么一个判断是基于以下几点：

　　 1.如果原料药的生产工艺与注册工艺有所偏离，那在仿制药质量和疗效一致性评价里如何处置。

 　　2.如果原料药的生产工艺与注册工艺有所偏离，那么这样的原料药如何界定，假药还是劣药，采用这样的原料药生产的制剂，又如何界定。

 　　3.基于1,2点，从目前的征求意见稿看，我还看不出，顶层对这方面的考虑，或者说给企业留出足够的改进余地。如果仍然是临床数据真实性核查一样， 9成以上的企业都存在不同程度的问题，那么该如何收场。

　　4.药品监管人员职责的界定，辖区内如若有企业存在这样的行为，该怎么算。
 
　　我认为至少要梳理后这几个问题之后，才能谈具体实施的落地。

　　因此，我也希望作为主体的企业，能够多多参与，从自身利益角度出发，实质性的提出具备可操作性的意见。顶层也要在这基础上设计足够的预留空间给企业，期限也好，研究工作也好，比如符合GMP要求，验证工作，变更工作，稳定性实验，不良反应工作，药品最终质量经过药检院检验是符合标准的。在这基础上，再加大处罚。目前国内药企的违法成本还是太低。
 
　　这是一个对药企和药监双方都非常好的契机。比较理想的结果是，药企借此洗白过去，避免了过去遗留问题的法规问题，药监也趁此理顺顶层设计，进一步完善细化相关的法律法规。
“过去的事，坦白交代”
“过去的事，到此为止”
“以后的事，下不为例，违者杀无赦”
 
　　当然就目前而言，这种皆大欢喜的结局，几乎不大可能。这事推动要靠广大药企，采纳要靠开明领导。但是我一直相信，做不做是态度问题，好不好是能力问题。态度不行，风险始终都在。
请你相信我，我所说的每一句话，都是错的。 - 江湖夜雨十年灯。

　　国办[2015]7号文件《国务院办公厅关于完善公立医院集中采购工作的指导意见》下发后，各省新一轮公立医院药品集中采购工作陆续启动，并在国卫计委[2015]70号文件《关于落实完善公立医院药品集中采购工作指导意见的通知》的督促下，全面付诸实施。

　　此轮明显区别于2010年国办56号文件的特点是提出的分类采购主导思路，即分类采购、分层管理、分步实施。这是对前轮各省基药集中采购政策的改进和完善，在总体的规则上，既继承了较为成熟的“双信封”评标体系严谨和评审可量化的优点，也改进了省级市场下“单独货源供应”和追求最低价中标的极端方式，避免了市场断货或区域性垄断的风险，可以说是一种稳步推进药品集中采购的健康医改之路。但各地在贯彻和执行中如何因地制宜地制订地方政策，会引领市场走进不同的发展轨道。部分省份在新一轮集中采购方案的本土化制订和实施中，即出现了多元的变化现象，一些方法值得进一步商榷。

　　上轮低价中标限价

　　新一轮集中采购的重头戏仍然是招标采购，即那些临床用量大、采购金额高、多家企业生产的竞争性基药和非专利药品，按照7号文件意见，此类产品主要采取“双信封”评标采购方式。各省在实际实施中，在竞价分组、质量层次划分、品种选择等方面不尽相同，各显地方特色，在中标入围数量的选择上，也有不同把握，总体上与7号文件方向基本保持一致。但部分省份，如已经完成招标的福建及在招标进行中的广西、云南、江西、山东等在制订限价规则时，本着继续降低药品价格的使命，把前几轮低价竞争的结果，甚至是恶意竞争的结果作为投标限价，把市场的想象空间压缩在上轮的阴影里。有的直接要求不允许超过正在执行中的各省最低价，有的以最低数省价格均价为限，还要控制好同品种不同规格之间的差比价。个别省份的规则，笔者至今也没能理解，譬如福建“双信封”品种在报价时制订以基准品为基础的差比价，不仅无法与国家制订的差比价方法对照，很多品规在其系统给出的公式里甚至能计算出负数。

　　7号文件规定：“对竞标价格明显偏低、可能存在质量和供应风险的药品，必须进行综合评估，避免恶性竞争。”降低药价可以，但凡事不能因噎废食，因为要降价，就不管企业产品的盈利了。降低药价要在公平的环境下推进，既然要通过“双信封”评审，在商务标评审中，同一个竞价组按由低到高选择中标企业和候选中标企业。本就是一种较为严格的招标控价方式，再套上一层上轮低价中标限价紧箍咒，甚至有的品种是恶意竞争导致的明显不合理价格，又如何体现招标的公正性？

　　低价药再限价

　　分类采购的另一个显着变化是对妇儿专科非专利、常用低价药等药品“实行直接挂网，由医院直接采购。”

　　发改委推动药品价格改革，提出药品价格交由市场决定，并专门出台妇儿挂网及低价药挂网政策，对妇儿用药制订了价格的优惠政策，对低价药制订了化药日均费用不高于3元、中药不高于5元即可挂网销售的政策，具体交易价格与医疗机构议定。这明显是对低价药品保护释放的信号，也是调整医疗机构用药结构的重要措施。笔者一直认为，低价药、廉价药在医疗机构用药比例中占的比例上去了，整体的药品费用支出自然就下来了。

　　多数省份在低价药政策出台后，也进行了省际挂网采购。但部分省份在实施集中采购方案时，对此类产品不但不予保护，还进行严格的价格压制。如福建省要求日均费用限制在1元内的药品允许挂网，黑龙江要求不高于六省前轮中标价；湖北要求不高于前轮基药中标价、不高于全国最低5省中标价格均价；浙江要求以全国最低价为限，最多不得上浮30%，还要进行以地市医疗联合体的二次议价；安徽也在挂网的基础上，以地市为单位大搞二次议价，降幅要求高达40%～60%不等。这种种限价政策，与药品价格放开、交由市场决定的价格改革方向有相背之处。降价不能像小胡同里赶猪直来直去，既然是分类采购，每个类别自应有不同的处理方式，一个限价政策把所有的菜都饨了，方法倒是简单，未免有点儿戏。

　　谈判药品受保护

　　另外，分类采购对专利药品、独家生产药品等要求实行价格谈判，对部分短缺药品实行定点生产。国家层面对部分谈判药品试点并进行了公示，多数省份也出台了贯彻执行文件，但具体如何操作，很多省份还在观望或被动状态。与一些竞争充分、市场价格较为透明的普药、基药多头限制相比，反而在具体的采购方案中，将一些药品作为特殊层次划进了地方保护的竞价分组。

　　现在有声音开始唱衰药品集中采购，认为药品集中采购实施了多年，但因为各地制订政策中那些变异的规则，很多该降的药品价格未降下来，如所谓原研、首仿及各种穿插到具体规则里的有保护措施的特权、特价药品。而那些已经降得没有利润、创造不出价值的大宗基药、普药产品（也包括低价药），却反反复复被压到大舞台上斗来斗去，并作为降价的政绩到处炫耀云云。药品集中采购未能真正完成其使命，分类采购本来既是完善措施，也是淡化措施，但部分地方政府扯虎皮做大旗，拿着鸡毛当令箭，非要把权力发挥得淋漓尽致，以致于效果适得其反。

　　现在，医保支付、票税改革等措施开始在医改舞台上发挥越来越重要的作用，综合治理、多措并举或能切实促进医药事业的健康发展。

　　医药网8月2日讯　北京鼎臣医药管理咨询负责人史立臣称，CFDA叫停第三方平台药品网上零售试点工作，是因为B2C模式不利于药监部门的监控，而O2O模式则更容易配合药监部门的审查。据了解，在此次政策推出之前，已不少企业相继从B2C模式转向O2O模式。

　　近两日，有商家收到了来自天猫医药馆的通知，称“根据此前河北省食品药品监督管理局要求，将于2016年8月1日停止药品在线交易功能。此消息亦得到天猫医药馆印证，其表示会根据新的政策对运营的业务模式做相应的调整。

　　此前一段时间，业界就在盛传CFDA（国家食品药品监督管理总局）将结束第三方平台网上售药。7月28日，CFDA网站刊登《互联网第三方平台药品网上零售试点工作结束》一文表示：“近日，国家食品药品监管总局分别通知河北省、上海市、广东省食品药品监管局，要求结束互联网第三方平台药品网上零售试点工作。

　　据上述《互联网第三方平台药品网上零售试点工作结束》显示，试点过程中暴露出第三方平台与实体药店主体责任不清晰、难以有效监管等问题，因此决定结束互联网第三方平台药品网上零售试点工作。

　　北京鼎臣医药管理咨询负责人史立臣向21世纪经济报道记者分析称，CFDA叫停第三方平台药品网上零售试点工作，因为B2C模式不利于药监部门的监控，而O2O模式则更容易配合药监部门的审查。据了解，在此次政策推出之前，已不少企业相继从B2C模式转向O2O模式。

　　网上零售试点叫停

　　此次涉及互联网第三方平台网上零售试点证的有天猫医药馆、1号药店、八百方三家。

　　8月1日，天猫医药馆正式停止药品在线交易功能。当日，21世纪经济报道记者登录天猫网站发现，药品已经不能“直接购买”或“放入购物车”，而是“提交需求”，在“需求清单”中可以看到刚才选择的药品。接着如果点击“提交预订”，就形成了订单，但是无法在网上进行交易，而是需要通过线下进行货到付款交易。

　　与此同时，21世纪经济报道记者发现，目前1号店亦将药品的销售方式更改为“货到付款”，以此规避药品在线销售的问题；而据一位接近八百方的业内人士表示，其亦调整了业务方向。

　　据上述《互联网第三方平台药品网上零售试点工作结束》显示，试点过程中暴露出第三方平台与实体药店主体责任不清晰、对销售处方药和药品质量安全难以有效监管等问题，不利于保护消费者利益和用药安全，因此决定结束互联网第三方平台药品网上零售试点工作。

　　CFDA表示，结束第三方平台药品网上零售试点工作，不影响已经获取《互联网药品交易服务资格证书》的企业依照《互联网药品交易服务审批暂行规定》等规定，继续开展企业对企业和医疗机构的药品交易服务业务；取得《互联网药品交易服务资格证书》的实体药店可以继续通过互联网直接向消费者销售药品。

　　据了解，2013年CFDA先后批准上述三省市食品药品监管部门在河北慧眼医药科技有限公司“95095”平台（来自于此前2014年阿里巴巴联手云锋基金斥巨资收购的中信21世纪）、广州八百方信息技术有限公司“八百方”平台和纽海电子商务（上海）有限公司“1号店”平台进行互联网第三方平台药品网上零售试点工作，试点期限为一年。

　　至今年5月份后相关证件陆续到期，并陆续传来叫停的消息。

　　今年5月天猫医药馆收到河北省食品药品监督管理局的通知，将对药品类目商品进行紧急管控措施，要求商家即日起勿再发布销售药品，但在今日正式通知以前，天猫医药馆仍然可以进行药品在线交易；而1号店在6月1日亦收到上海市食品药品监督管理局转达的通知，要求停止互联网第三方平台药品网上零售试点工作。

　　多家平台面临转型

　　北京鼎臣医药管理咨询负责人史立臣向记21按纪经济报道记者分析称，CFDA叫停第三方平台药品网上零售试点工作，最大的一点就是安全问题，因为B2C模式不利于药监部门的监控，而O2O模式则更容易配合药监部门的审查。

　　一位电商负责人表示，从目前监管的趋势看来，只有展示、咨询、交易、付款都在平台的网上进行，才构成“药品在线交易”，而O2O模式可以采取货到付款。采取O2O模式的企业，其有配送的实行门店，一旦网售药品出现问题，监管部门可以直接与实体药店进行沟通，比较利于食药监的监控。

　　对此，京东健康到家总经理邵清也向21世纪经济报道记者表达了类似的观点，医药O2O能够融合线下药店和线上医药电商的优势，应对药品瞬时需求；阿里健康CEO王磊亦表示，现在正是布局医药O2O的节点，未来的发展方向应以“生态圈”的方式进行。

　　事实上，从此次CFDA发文可以看出，药品零售的监控仍将趋严。CFDA在此次的通报中还特别强调，所有药品零售企业，无论是网上交易还是门店交易，都必须严格执行凭医师处方销售处方药的规定。

　　一位接近CFDA的业内人士向21世纪经济报道记者指出，CFDA未来还将严查无处方售药问题，在叫停第三方平台之后一定会严查此类违规行为。

　　事实上，在此次政策推出之前，已有不少企业相继从B2C模式转向O2O模式。如阿里健康在5月份就开始进行布局。

　　5月25日，阿里健康联合百佳惠苏禾、德生堂、百草堂、康爱多等65家连锁药店，共同宣布成立“ 中国医药 O2O先锋联盟”（以下简称先锋联盟），希望借助移动互联网和数据技术，打通上下游医疗医药服务产业。

　　据了解，先锋联盟建立后，将致力于打造O2O生态圈和会员管理平台；推进医药分开，探索与医院建立良性合作关系；为联盟成员提供医药零售与互联网相关培训、教育服务；开展行业调研，分析行业形势，开发信息资源，建立信息与会员网络等等。

　　养猪生产中，常见母猪眼有泪斑，根据这一现象发生原因的明确与否，可分为两类。

　　第一类，原因明确的眼有泪斑，有两种。

　　（1）因猪舍氨气含量高导致的眼有泪斑。 猪舍通风不好，氨气含量高，由于氨气是一种可溶于水的强刺激性气体，因此溶于眼表泪液中刺激眼结膜， 导致泪腺过度分泌泪液冲洗形成泪斑。 生产中在采取降低舍内氨气含量措施后，如加强通风，母猪眼有泪斑现象即消失。

　　（2）某些疾病发生前后伴发的眼有泪斑，如猪眼结膜炎、萎缩性鼻炎、口蹄疫、黄脂病、猪痘、流行性感冒等疾病前后，眼角分泌物增多形成泪斑。随着对疾病的有效治疗或预防，伴随疾病出现的眼有泪斑随之消除。

　　第二类，原因不明的眼持续有泪斑现象。

　　这种情况的眼有泪斑，母猪并不表现出某种明显的疾病症状，母猪的采食消化、妊娠等生理功能看似也正常，因此，泪斑出现的原因到底如何，猪场往往不深究，一般也不采取相应措施来消除。那么，这种情况下母猪眼持续有泪斑，值不值得猪场重视？它的发生原因究竟如何呢？如果我们不把眼有泪斑仅仅视为是眼部疾病，不把鼻泪管堵塞、结膜感染等看作原因，而是从免疫学的发生机制来深究，那么就会发现，此现象是功能降低所导致的母猪免疫力下降的外在表现，它预示着母猪流产的高发、初生仔猪产房腹泻的高发、仔猪在母体内发育不良的高发，母猪产仔后各种子宫类疾病的高发，母猪产后屡配不孕、繁殖障碍等的高发。

　　下面就从免疫学发生机制，详细解说母猪眼持续有泪斑现象。

　　1 母猪眼部免疫屏障的组成层次

　　母猪眼部存在着多层次免疫屏障，以防止病原体感染，这些层次主要为：

　　1.1 眼黏膜上皮细胞膜及其分泌的脂质、水液成分，对病原体形成物理屏障。

　　1.2 眼黏膜上皮中腺体分泌的抗菌成分，如泪腺分泌的泪液中含有大量溶菌酶，具有杀灭细菌和抑制细菌繁殖的作用，对病原体形成化学屏障。

　　1.3 黏膜上皮细胞下层组织液中分布的巨噬细胞以及NK自然杀伤细胞，具有吞噬病原体及被病原体感染的细胞的作用，形成免疫细胞屏障。

　　1.4 眼黏膜上皮下层结缔组织中分布的浆细胞所分泌的免疫球蛋白及与其数量相适应的补体蛋白所构成的局部黏膜免疫。局部黏膜免疫在免疫防卫中，起着最终病原体、促进眼部恢复健康、防止反复感染的作用。

　　2 补体蛋白不足是母猪眼持续有泪斑的免疫学发生机制

　　母猪眼部持续有泪斑，说明泪腺在持续分泌泪液来冲刷眼表面，这种情况下的泪液分泌量远远超过了正常润滑眼表所需的量，那么母猪眼表出现了什么情况，使得泪腺不断分泌泪液呢？

　　眼表是机体与外界环境直接接触的部位，细菌等病原体可在母猪睁眼时随时侵入眼表黏膜。当眼表免疫屏障功能正常时病原体最终被。如果眼表反复被感染，致使泪腺不断分泌泪液通过溶菌酶来防止病原体的进一步感染，则说明眼表局部黏膜免疫屏障功能降低，病原体未被彻底。

　　在眼表的局部黏膜免疫防卫中，免疫球蛋白SIgA自身并不具有杀灭病原体的功能，最终病原体的成分是SIgA介导的补体蛋白及巨噬细胞。当母猪眼部反复被感染时，说明眼黏膜中的SIgA及补体蛋白，其中的一种或两种存在着数量不足。

　　正常情况下，SIgA由分布于黏膜下层的浆细胞， 而浆细胞形成于造血干细胞分化出的B细胞。如果造血功能全面降低，意味着机体各部位的B细胞数量不足，机体的特异性免疫功能将由此全面降低，所带来的不仅是眼部疾病，母猪将会表现出抗体水平低所带来的一系列病症。而当母猪仅仅表现出眼持续有泪斑时，说明母猪机体暂不存在B细胞数量不足的情况。在生产中，测定眼持续有泪斑母猪的抗体时，抗体水平往往并不低，通常还表现出较高的水平。

　　如果在SIgA数量充足的情况下母猪眼部仍持续感染，则表明眼黏膜中补体蛋白数量不足，致使侵入眼表的病原体没有被彻底。

　　3 母猪眼有泪斑与母猪及仔猪其他症状的关联

　　在母猪生产中经常会看到，眼持续有泪斑的母猪，其产出仔猪的产房腹泻率很高，而没有这一现象的母猪，其仔猪产房腹泻率很低，这二者是如何关联在一起的？

　　母猪的局部黏膜免疫，不仅分布于眼部，同时也分布于机体的所有黏膜部位，乳腺、消化道、子宫、生殖道、肾小管、皮肤腺体等黏膜下层均分布有SIgA及其相应的补体蛋白，眼部补体蛋白数量缺乏，也预示着机体各部位黏膜下层补体蛋白的普遍缺乏，从而导致各部位相应症状的发生。

　　母猪眼部黏膜中补体蛋白不足，则乳腺黏膜中补体蛋白也不足，分泌进入乳汁中的补体蛋白含量自然也不足，这种情况下，仔猪即使吃到了足够的初乳，初乳中SIgA含量即使充足，那么由于补体蛋白的不足，仔猪通过乳汁获得的胃肠道黏膜局部免疫力仍然低下，致使大肠杆菌等感染，发生产房腹泻。

　　母猪眼部黏膜补体蛋白不足，也预示着子宫等生殖系统黏膜的局部免疫力降低，母猪妊娠时容易发生流产，母猪生产后容易发生恶露不净、宫颈炎症，同时，子宫黏膜免疫力低下，则不能为精子一个容易存活的无菌环境，致使母猪随后发生屡配不孕等繁殖障碍症状。

　　母猪眼部黏膜补体蛋白不足， 预示着皮肤腺体黏膜的局部抵抗感染的能力降低，母猪容易发生被毛粗乱，湿疹，水疱等皮肤性疾病。

　　4 补体蛋白数量因何种原因不足

　　体内各种细胞均能补体蛋白，其中肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞。由于起着统一血清中及黏膜下的补体蛋白的作用，因此功能因某些因素降低时，机体各部位补体蛋白均会不足。

　　实际生产中，母猪的是一个非常容易受到损害的器官，对损害作用比较显著的因素有：黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、<>饲料中腐败变质的油脂、母猪感染疾病时过度治疗使用的化学药物等，以及各种使发生病变的疾病。

　　母猪眼有泪斑的这一免疫学发生机制的分析，最终将问题发生的根源指向了。这一分析跟中医“泪为肝之液”、“肝阴不足，泪液减少，两目干涩；肝经风热，两目流泪生眵”等分析具有异曲同工之处。

　　5 如何消除母猪眼持续有泪斑现象

　　如果功能降低确是母猪眼持续有泪斑的原因，那么在临床中，通过改善或提高功能，就可以消除眼有泪斑，并且在消除泪斑的过程中，同时还消除了母猪免疫力低下、仔猪产房腹泻、母猪宫颈类炎症、繁殖障碍等一系列后续问题。

　　目前，在生产实践中，具有保健作用的产品，在消除母猪泪斑中起到了良好效果。

　　其一，以含有过氧化氢酶（CAT）为主要成分的产品。

　　过氧化氢酶具有明确地保护肝细胞的机理，其对肝细胞的保护取决于其强大的自由基的功效，它所的自由基为细胞代谢过程中产生的过量过氧化氢（H2O2）。肝细胞完成着营养物质的分解、以及毒性成分的解毒等高强度代谢，在代谢过程中会产生大量的过氧化氢（H2O2），由于过氧化氢（H2O2）具有强氧化作用，可从肝细胞膜及细胞内线粒体、细胞核等细胞器膜的分子中夺取电子，造成细胞膜及细胞器膜的氧化损伤，导致细胞代谢功能丧失以至细胞凋亡，为避免这种氧化损伤，肝细胞自身过氧化氢酶（CAT）以及谷胱甘肽过氧化物酶，与>维生素E、维生素C 等一起构成机体的抗氧化体系。当机体摄入营养过多、遭受病原体感染、摄入过多有毒有害成分而导致肝细胞代谢强度加大时，肝细胞自身的过氧化氢酶（CAT）等抗氧化成分相对不足，就母猪而言，轻则出现眼有泪斑，重则霉菌毒素中毒、肿大、感染疾病、流产、死胎等。这时为母猪补充过氧化氢酶（CAT），则可使肝细胞内过量过氧化氢（H2O2）被有效，使恢复健康，包括补体蛋白、霉菌毒素解毒在内的各种代谢功能得以持续进行下去。

　　其二，具有保肝护肾作用的中药产品。

　　有经验的中兽医依据中医理论和猪场实际情况所配制的具有保肝护肾功能的中药，在生产实践中也具有良好的恢复健康、消除眼有泪斑的功效。

    正常玉米籽粒多为黄白色，颗粒饱满，无损害、无虫咬、虫蛀和发霉变质现象。发霉玉米可见胚部有黄色或绿色、黑色的菌丝，质地疏松，有霉味。

    发霉后的玉米皮特别容易分离。

    观察胚芽，玉米胚芽内部有较大的黑色或深灰色区域为发霉的玉米，在底部有一小点黑色为优质的玉米。

    在口感上，好玉米越吃越甜，霉玉米放在口中咀嚼味道很苦。

    在饱满度上，霉玉米比重低，籽粒不饱满，取一把放在水中有漂浮的颗粒。另外，还要警惕不法商贩用油抛光已经发霉的玉米并进行烘干的处理，还有一些不法分子将已经发芽的玉米用除草剂喷洒，再进行烘干销售。

  近日，一些中药企业在大健康领域布局频繁。本月，必康股份收购嘉安健康与第一制药。据了解，嘉安健康在建项目包括智慧体验中心等。而收购香港亚洲第一制药，则以此为平台展开海外并购，整合海外医药大健康领域的资产。

　　当前，一些中药企业受限于品种单一，同时，在药占比、辅助用药等政策下中药品种压力越来越大，中药企业多元化发展需求强烈，大健康产业成为不少药企纷纷抢滩的高地。

　　掘金大健康热潮难挡

　　近两年，政策对中医药大健康的扶持力度越来越大。2015年5月，国务院办公厅发布的《中医药健康服务发展规划》明确了大力发展中医养生保健服务、加快发展中医医疗服务、支持发展中医特色康复服务、培育发展中医药文化和健康旅游产业等7 项任务。

　　2016 年 2 月国务院印发《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》，首次在国家层面编制发展规划，将中医药发展列入国家战略。同时明确指出，到 2020 年中国将实现人人基本享有中医药服务，中药工业总产值占医药工业总产值的 30%以上。这预示着中药产业将迎来新一轮的发展机遇。

　　当前，大健康产业成为全球最大的新兴产业。业界预估，到2020年，中国医药健康产业总规模将超过8万亿元。

　　在此趋势下，企业加快了布局中医药大健康产业的步伐。据了解，以岭药业旗下的健康产品已经多达12类，细分为健康饮品、茶品、固体饮料、健康油、保健枕等系列。并建立起电商营销体系，将网上健康商城与地面健康城、以岭药堂体验营销相结合。以岭健康城线下实体也于去年开业，开展了健康查体、健康养生、健康旅游等服务。

　　千金药业则逐步向女性大健康产业延伸，尤其在女性卫生用品领域发展势头良好。公司的2015年年报显示，卫生用品收入同比增长146.14%，并且正在进行卫生巾产品升级工作。而女性酒饮项目研究也完成多款果酒小试和中试阶段，力争实现产业化。此外，也在推进千金香、天然植物源洗涤剂等项目。

　　对于企业掘金大健康的热潮，有业内人士指出，一方面，受益于政策的支持；另一方面，对于一些药企来说，主营业务已经走向成熟期，受业绩压力，需要补充新的产品和项目，开拓大健康产业或许是条出路。

　　在广州王老吉药业股份有限公司营销中心副总经理贺庆看来，“从行业和趋势上看，大健康市场容量未来逐步加大，前景可期。不管是国家的扶持政策还是老百姓的需求，大健康产品需求将逐渐的释放。”

　　大健康产业如何做

　　据了解，一些药企早在多年前就积极布局大健康市场，如云南白药的牙膏、广药集团王老吉凉茶、天士力的帝泊洱、江中集团的猴姑饼等。其中，云南白药在日化领域取得了相当好的成绩。云南白药发布的2015年年报显示，健康产品事业部收入33.55亿元，同比增长21.84%。对此，兴业证券评价，健康事业部延续较快的增长势头，估计白药牙膏系列产品维持20%以上的较快增速。

　　但是值得留意的是，虽然大健康产业前景可期，一些企业也取得了一定的成功，但是传统企业跨界大健康也存在一定风险，据观察，有些企业尚处于铺路中，有的企业则宣告放弃。有分析人士指出，虽然很多企业跨界大健康，但大多数企业的产品规模还不大，没有形成市场优势。也有观点认为，现在很多企业都在谈大健康，要警惕过热情况的出现。

　　对此，贺庆指出：“一些企业参与到大健康市场里，有的企业成功，有的企业失败，这也是很正常的市场行为，也是市场选择的结果。至于评估大健康产业是否过热，由于大健康产业还是一个新兴产业，这几年才提出大健康产业概念，现在评估是否过热还为时过早。”

　　对于一些企业失败的原因，贺庆认为：“一方面可能是对于市场的判断不太准确，没有找到足够的市场机会点。另外，即使有了好的产品和可观的市场需求，也要有很好的执行团队推进。此外，团队有没有相应配套的支持体系，投入力度够不够，这些都是关键因素。像快消品，其实都是需要对消费者进行足够的教育，来提升产品知名度和美誉度，才能获得更多的消费者的认同和尝试。就如有些公司有很好的产品和市场前景，但是由于广告投放不到位，或者其它资源支持不够，导致没有得到消费者的关注，就无法形成持续的成长。”

　　也有专家表示，企业大健康之路要想走得长远，其功能定位应该与品牌高度契合，并制定相应的价格策略和渠道切入措施。并且，某个产品取得成功后，后续产品要及时跟进，形成产品线或系列产品。

　　其实，大健康领域涵盖范围非常之宽，除传统保健品、功能食品、日化用品外，零售电商、医养联合体、国医管、中医医院等也都成为企业跨界的热点项目。

　　对此，贺庆告诉记者：“现在大健康产业内容包含非常多，有产品型、服务型，还有一些理念型的。随着互联网+的推动，很多实物产品基本是传统渠道+电商，只有服务型的产业，是很难被电商取代，所以很多企业布局中医馆、养生馆等，带来的更多是一些服务和体验。所以，传统企业进军大健康产业可以从受互联网冲击较少的领域去开展。”

　　采访中也有观点指出，大健康概念非常大，在做战略选择时，不一定要找大而全的市场去开发，有时候选准了一个市场，即使是小众，可能也会有很好的回报。

    有人说：“今年的医药政策硬是要把从业人员逼为财务专家、药物专家、技术专家、政策研究者，最终全体转行，颠覆另一个领域的专家。没见过这么牛的行业，互联网思维算什么？”有人说：“医药行业政策推动大家更专业、更强大，把药卖好了，做什么都不是问题。”
??? 2009年发轫的新一轮医药改革从2011年开始进入医改快车道，进入2013年后更是进入“高铁时代”，过去惯用的游戏规则已被打破，行业对未来的不确定性和不可把握性愈发明显。新常态下，中小代理商如何应对？

    第一条军规：扛
    扛得住，扛；扛不住，死扛。
    除非你愿意被淘汰，除非你愿意主动认怂，除非你愿意主动出局，否则，这是最重要的第一条军规。你不扛，你又不愿意退出，那只有坚持下去吧。剩者为王，医药行业经过多年的快速发展，也到了剩者为王的时代，坚持下去，你就是最后的胜利者。因为不管怎么样，在未来可以预见的10年或20年内，掌握终端的代理商必须存在。
　　 无论是“营改增”还是“两票制”，只要掌握了终端，你就是上游企业的上帝，佣金制、雇佣军、被整合和收编，性质不都一样吗？终端代理商群体会继续扩大，终端代理商兴盛的时代即将来临！
 
    第二条军规：深挖现有品种
　　家里有粮，心中不慌，这在任何时候都是实用的。思想要天马行空，干活要脚踏实地。
　　不管未来怎么变化，眼前的事情要做好是一定的。未来不管招标政策如何变化，手中现有的品种，在现在的情况下，可以继续产粮，可以继续给你贡献利润，在安全的前提下，最大化地为你创造眼前的银子不是很现实吗？与其整天提心吊胆、杞人忧天，不如扎扎实实把现有的产品耕耘好、深挖好。
现有运作的品种，要根据政策方向和趋势进行深度分析，是长期持有还是坚决放弃，是能够新标延续还是仅仅短线操作。

    第三条军规：顺势而为
　　处方药或临床产品运作，具有典型的政策驱动性。政策巨变时代，其实就是一个重新洗牌的过程。在这个过程中，我们要睁大眼睛研究新的政策、新的环境特点、新的运作趋势。只有对变化的环境了如指掌，只有根据变化的环境做出自己的改变，只有研究趋势顺势而为，才能在新一轮洗牌后成为胜者，成为王者，成为洗牌后的利益最大化者。
　　口服药、妇儿专科、基低药、挂网、分级诊疗、路径指南、医保支付价、医联体、分类采购、辅助用药目录、慢性病管理、一致性评价都是当前趋势明显的政策导向，在自我定位上，在产品选择上，这些都是要研究和顺应的趋势。

   第四条军规：资源挖掘
　　佣金制、院外、OTC、第三终端或者医疗器械耗材都是资源挖掘的方式，尤其是佣金制和院外。
　　　　 
    第五条军规：着眼未来抢品种
　　抢位占位，资源将会愈加稀缺。对临床代理商而言，产品永远是载体，手中没有产品，何谈其他。临床代理商选择产品建议从以下三个方面进行筛选。
　　
　　产品类型特点：
    1、肿瘤、心脑血管、糖尿病、老年病、自然灾害性突发疾病等疾病谱的产品。群体大，发病率高，患者人群广，自然市场相对广泛。
    2、检测项目技术改进的产品，这类产品有极大机会，利于推广，竞争少，关注少。县级医院走的是市级医院走过的路，目前大医院对药占比的把控越来越严格，患者的医疗费用很大一块是各类检查项目，而县级医院由于种种原因，检查项目跟不上节奏。如果我们把检查试剂等项目倾斜到县级医院，就解决了县级医院医生的药占比难题，把分子、分母做大，既有利于药品销售，也利于试剂检查类销售，当然也利于医生收入。
　　3、适合基层检验项目的产品，包括药品、耗材和器械。
　　4、乳腺、甲状腺、脑瘫、不孕不育等时下的一些多发疾病都是关注点。
　　5、安全性和临床治疗效果能够有效兼顾的产品。
　　
　　政策属性特点：
　　1、政策红利产品，医保、基药、低价药、基底药、妇儿专科药，医保或新农合更是基础红利。
　　2、适合县级医院渠道特点的产品。
    3、现在已经挂网的品种，因为种种原因未能很好获得政策红利的产品，未来有可能成为大品种的产品，都应该提前着手。比如河南市场的常用低价药品种、基药520的挂网品种、基础输液品种、妇儿专科非专利品种、急抢救药品等等，目前已经挂网采购，里面有很多金子，未来会成为市场争夺的热点品种。
　　4、属于各种临床途径指南。

　　招标属性特点：
　　1、独家（通用名独家，独家剂型，独家规格）或2个厂家。
　　2、空间巨大，利润丰厚。
　　3、药品中标价格相对贴近医保支付价标准。
　　4、2类以上新药，增加新适应症（且无替代药品）。
　　5、大企业名牌产品，首仿原研专利，质量稳定，货源稳定。
    6、临床新项目必需药品，首选用药，剂型有优势，使用方便。

    第六条军规：经营合规 手续完善
　　合规是必须的，合规是必然的，合规是唯一的选择。要想继续在医药行业生存发展，要想继续游刃有余，除了合规，没有其他选择，没有任何中间道路可以选择。
    第七条军规：安全第一 利润第二
　　在各行各业反腐败的大环境下，医药行业也不例外，经历多年的不规范发展，任何一个代理商按照现行的游戏规则多多少少都会存在这样那样的问题，活着才是真正的剩者为王，要想活着就必须首先保证安全，在安全的前提下追求利润，经营的唯一法则就是安全第一，利润第二。
　　　　 
    第八条军规：有专业有未来
　　简单的粗暴的带金销售已经渐成过去，专业化的学术推广已经不再空洞和苍白。有专业才有未来，这已经是既成事实的事实。医药代表既然是一种职业，就必然有职业基本的要求，专业化的学术推广，专业化的客情建设，专业化的临床拜访，专业化的团队建设，专业化的临床用药指导，专业化的产品推广卖点提炼与总结，都需要专业化来支撑。
 
    第九条军规：背靠大树甘做老二
    新常态的核心特征就是不确定性，在不确定的前提下，背靠大树甘做老二不失为一个很好的办法。都说市场经济是一个汪洋大海，一不小心连泰坦尼克号都会沉没，何况个人？增强抗风险能力唯一的办法就是背靠大树，况且在“营改增”、在“两票制”甚或“一票制”的趋势下，不甘心、不主动不代表你就能玩转未来！
  
    第十条军规：转行
　　实在不行就转行吧，这条军规适用于所有行业和所有的人。总不能都在一棵树上吊死吧，罗马的道路千万条，人活着是要追求幸福指标的，实现幸福指标的路径有很多种、有很多行业可以实现，没有必要或者必须是医药行业。即使转行，也可以围绕核心医疗资源来做，毕竟在一定阶段，转行的风险很大，依托现有医疗资源转行相对风险很小，比如有朋友围绕现有代理商客户转行做微商，选择美容产品做突破，短时间内很成功。
　　托尔斯泰说：“世界上只有两种人：一种是观望者，一种是行动者。大多数人都想改变这个世界，但没有人想改变自己。”
　　要改变现状，就得先改变自己。要改变自己，就得改变自己的观念。一切成就都是从观念开始的，一连串失败也都是从错误的观念开始的。
　　柏拉图告诉他的弟子说他能够移山，弟子纷纷请教方法，柏拉图笑道：“很简单，山若不过来，我就过去。”弟子们不禁哑然。
　　世界上根本没有什么移山之术，惟一能够移动山的秘诀就是：“山若不过来我便过去。”同样的道理，人不能改变环境，那么就改变自己。
　　我们也不能够回到过去，但我们可以改变未来。改变未来就要从改变现在开始，现在一点一滴的改变，都将对我们的未来造成影响。
　　
 
    备注
    本文所指的中小代理商仅符合以下几个条件：
    1、处方药或者传统意义上的临床产品代理商，而非普药、OTC或第三终端控销产品。
    2、传统意义上的自然人，做若干个产品，做一家或几家医院，一般相对集中于某一科室或某一类别，不是全国总代或以运作政府事物关系为核心的省级代理商。
    3、有一定网络基础、有专业的临床推广人员，已经形成区域性团队性质的代理商。
??? 4、厂家的自营团队或业务员，在依托厂家资源的前提下，已经转型或在转型中的代理商。
??? 5、自营或佣金推广方式的代理商，而非分销性质。